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藍(lán)鯨新聞5月22日訊（記者 屠?。┙眨忻襟w報(bào)道北京一家知名三甲醫(yī)院出現(xiàn)阿爾茨海默病患者家屬因無(wú)法獲得甘露特鈉膠囊（GV-971商品名“九期一”）處方而現(xiàn)場(chǎng)向藥監(jiān)部門反饋問(wèn)題的情況。社交媒體上也出現(xiàn)多名患者反映，電商平臺(tái)九期一出現(xiàn)漲價(jià)、斷供現(xiàn)象。

“下了單后就說(shuō)沒(méi)貨、藥方審核不通過(guò)，給我強(qiáng)行退款，打了客服電話投訴，直接原地漲價(jià)?！薄八麄?nèi)珖?guó)斷貨了，網(wǎng)上沒(méi)有賣出的庫(kù)存都趁機(jī)漲價(jià)了?！庇谢颊叻从?。

藍(lán)鯨財(cái)經(jīng)搜索電商平臺(tái)，目前九期一售價(jià)普遍在500元/盒左右。而早在2022年1月1日起，甘露特鈉膠囊通過(guò)醫(yī)保談判納入《國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》，價(jià)格從895元/盒降至296元/盒。

有綠谷內(nèi)部人士向藍(lán)鯨財(cái)經(jīng)透露，目前甘露特鈉已沒(méi)有供應(yīng)，2024年共銷售213萬(wàn)盒。我們正與有關(guān)部門密切溝通，竭盡全力處理相關(guān)供貨問(wèn)題，以盡快滿足患者的迫切治療需求。

該款藥物上市時(shí)是“有條件批準(zhǔn)”，有業(yè)內(nèi)人士猜測(cè)或許與換證審批有關(guān)。

近半數(shù)患者和家屬不滿治療效果，多款上市藥物存爭(zhēng)議

2019年11月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了上海綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（GV-971商品名“九期一”）上市注冊(cè)申請(qǐng)，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。

據(jù)悉，該藥是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是中國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)支持。

阿爾茲海默癥（AD），被譽(yù)為世界上最困難的疾病之一。而根據(jù)2023年發(fā)布《阿爾茨海默病患者需求洞察報(bào)告》（下文簡(jiǎn)稱“《報(bào)告》”）中指出，目前，我國(guó)已成為全球阿爾茨海默病患病人數(shù)最多的國(guó)家， 患者人數(shù)近1000萬(wàn)人。據(jù)預(yù)測(cè)，到2050年阿爾茨海默病患者人數(shù)將在2765萬(wàn)~9194萬(wàn)之間，給老齡患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

治療方面，阿爾茨海默病患者的治療主要包括藥物治療以及非藥物治療(如危險(xiǎn)因素控制、身體鍛煉、認(rèn)知訓(xùn)練等)。目前國(guó)內(nèi)僅有五種藥物獲批用于治療阿爾茨海默病，且這些藥物只能短期控制癥狀，難以針對(duì)明確病因機(jī)制入手延緩疾病進(jìn)程。

中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)阿爾茨海默病分會(huì)（ADC）副主任委員、上海瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任王剛教授曾表示，相關(guān)報(bào)告顯示，近半數(shù)的患者和家屬對(duì)現(xiàn)有的阿爾茨海默病治療效果并不滿意，81.7%的患者和家屬表示會(huì)主動(dòng)詢問(wèn)醫(yī)生使用創(chuàng)新治療藥物。由此可見，如何用上有效的治療藥物已成為患者和家屬們最關(guān)心的問(wèn)題之一。

事實(shí)上“九期一”雖然順利上市，但業(yè)內(nèi)對(duì)其療效、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等存在一定爭(zhēng)議。

首先就是，在藥監(jiān)局公布的藥品獲批通報(bào)中，提及藥品是“有條件批準(zhǔn)”，要求“申請(qǐng)人繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)”，說(shuō)明藥品的安全性和有效性還存在疑問(wèn)，臨床上需要謹(jǐn)慎使用。

藥物主要發(fā)明人耿美玉研究員的回應(yīng)，甘露特鈉的“有條件批準(zhǔn)”是因?yàn)樵谛滤幧陥?bào)資料中，關(guān)于大鼠長(zhǎng)期（104周）致癌性試驗(yàn)雖然已經(jīng)完成，且結(jié)果表明藥物與致癌性沒(méi)有任何相關(guān)性，但正式報(bào)告沒(méi)有提交，因此獲批的條件是三個(gè)月內(nèi)提交正式的致癌性試驗(yàn)報(bào)告。

此外，九期一的三期臨床試驗(yàn)僅持續(xù)36周（約9個(gè)月），而AD是一種慢性退行性疾病，通常需要更長(zhǎng)期（如12-18個(gè)月）的觀察才能確認(rèn)藥物對(duì)認(rèn)知功能的持續(xù)改善效果。

對(duì)于療效，綠谷方面向藍(lán)鯨財(cái)經(jīng)表示，自2019年甘露特鈉上市以來(lái)，已累計(jì)惠及超過(guò)40萬(wàn)患者人次。根據(jù)甘露特鈉上市后4期臨床研究中期數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，該藥物對(duì)于從未接受常規(guī)治療藥物（SOC）治療的輕中度阿爾茨海默病患者，使用甘露特鈉單藥治療1年后，患者的認(rèn)知功能（ADAS-cog、MMSE）、日常生活能力（ADCS-ADL）均較基線持續(xù)改善。其中，認(rèn)知功能分別較基線改善 0.83 分（ADAS-cog11量表）和 0.7分（MMSE量表），日常生活能力改善2.0 分（ADCS-ADL量表）。在安全性方面，甘露特鈉在老年人常見伴發(fā)疾病及與老年人常用藥物合并使用不存在潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)。該研究終期數(shù)據(jù)結(jié)果計(jì)劃今年下半年于相關(guān)國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議公布和解讀。

2022年1月1日起，甘露特鈉膠囊通過(guò)醫(yī)保談判納入《國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》，價(jià)格從895元/盒降至296元/盒，降幅超 60%。2023 年，甘露特鈉膠囊成功完成新版國(guó)家醫(yī)保目錄續(xù)約。自 2025年1月1日起，全國(guó)統(tǒng)一執(zhí)行《國(guó)家藥品目錄（2024 年）》，甘露特鈉膠囊仍在醫(yī)保目錄內(nèi)。

根據(jù)藥融云全國(guó)醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)庫(kù)，自2019年11月2日獲批上市以來(lái)，甘露特鈉膠囊國(guó)內(nèi)醫(yī)院端銷售額以343.2%的年復(fù)合增長(zhǎng)率快速增長(zhǎng)，2022年國(guó)內(nèi)醫(yī)院端和零售端銷售額分別達(dá)到1.70億元、1.56億元。

不僅是九期一，渤健/衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的阿杜卡瑪單抗（aducanumab，商品名Aduhelm）于2021年獲加速批準(zhǔn)上市，成為首款可以延緩 AD 進(jìn)展的藥物，此前獲批的相關(guān)藥物僅可緩解患者癡呆的癥狀。

不過(guò)，aducanumab一經(jīng)獲批，爭(zhēng)議就隨之而來(lái)：兩項(xiàng) 3 期臨床試驗(yàn)結(jié)果互相矛盾，臨床獲益并不明確。而由于加速審批的過(guò)程爭(zhēng)議極大，美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)Medicare特別出臺(tái)了——不是全面獲批的β樣淀粉蛋白抗體藥，只支付臨床試驗(yàn)里的藥物費(fèi)用的規(guī)定。該規(guī)定讓Aducanumab經(jīng)歷了醫(yī)藥史上最迅速的上市到上市失敗的過(guò)山車式轉(zhuǎn)變。

九期一國(guó)際三期臨床曾暫停實(shí)施，整體藥物研發(fā)被學(xué)界稱為“死亡谷”

“阿爾茨海默病病因未明，假說(shuō)眾多但無(wú)定論，主流假說(shuō)是 β淀粉樣蛋白（Aβ）假說(shuō)，長(zhǎng)期主導(dǎo)AD研究，認(rèn)為Aβ沉積形成斑塊是核心病因。但多項(xiàng)靶向Aβ的藥物未能顯著改善認(rèn)知功能，提示Aβ可能僅是病理過(guò)程的早期環(huán)節(jié)，而非直接致病因素?！?復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科吳晞副教授向藍(lán)鯨新聞表示。

阿爾茨海默病的藥物研發(fā)一直被學(xué)界稱為“死亡谷”。美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，全球累計(jì)在AD上的研發(fā)投入超過(guò)6000億美元，失敗的臨床藥物超過(guò)300種，失敗率高達(dá)99.6%。

而九期一另一個(gè)被質(zhì)疑的原因是，2022年5月13日，綠谷制藥正式發(fā)布公告，證實(shí)九期一國(guó)際三期臨床將暫停實(shí)施。2020年4月8日，其國(guó)際多中心3期臨床研究申請(qǐng)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。GV-971國(guó)際3期臨床研究先后獲11個(gè)國(guó)家/地區(qū)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，在全球162家中心開展了多中心雙盲安慰劑對(duì)照研究。截至2022年4月26日共篩選1308例，隨機(jī)入組439例。其中北美入組257例，歐洲入組118例，中國(guó)入組64例。當(dāng)時(shí)，綠谷曾稱要在五年內(nèi)進(jìn)行新藥全球注冊(cè)申報(bào)。

對(duì)于該項(xiàng)臨床試驗(yàn)暫停的主要原因，綠谷方面曾向藍(lán)鯨財(cái)經(jīng)表示：一是由于全球新冠疫情反復(fù)導(dǎo)致患者脫落率增加，導(dǎo)致研究質(zhì)量降低，研究成本增加；二是由于全球經(jīng)濟(jì)大環(huán)境導(dǎo)致融資難度加大，銷售現(xiàn)金流受疫情影響難以持續(xù)支出逐步擴(kuò)大的臨床研究資金需求，采取保守策略。

不過(guò)綠谷方面也曾向藍(lán)鯨財(cái)經(jīng)記者表示，綠谷將堅(jiān)持GV-971的國(guó)際上市注冊(cè)目標(biāo)，在未來(lái)?xiàng)l件允許時(shí)重啟GV-971國(guó)際臨床研究。

華福證券的研報(bào)顯示，由于研發(fā)門檻高，中國(guó) AD 新藥研發(fā)市場(chǎng)參與者較少，國(guó)內(nèi)廠家研發(fā)目前主要聚焦抑制膽堿酯酶 (AChE)抑制劑和甲基-D-天冬氨 酸(NMDA) 受體拮抗劑，多處于臨床早期階段。包括通化金馬的琥珀八氫氨吖啶片、 先聲藥業(yè)鹽酸varoglutamstat片、 新華制藥的OAB-14干混懸劑等。