新年伊始，輝瑞與Beam Therapeutics即宣布了一項重磅合作，雙方將共同開發體內單堿基編輯產品用于罕見病治療。可見，業界已充分認識到mRNA的應用潛力，國際醫藥巨頭如輝瑞、禮來等，以及國內較為知名的大型制藥公司如恒瑞、石藥等，都相繼開展mRNA產品線相關布局。

那么，Beam Therapeutics作為一家新銳公司，是如何有底氣與傳統國際醫藥巨頭開展合作的呢？關鍵就在于mRNA的技術平臺特質。本文就此采訪了榮燦生物從國外知名研究機構回國的mRNA研發專家。

mRNA技術潛在應用范疇 來源：Nature

全球行業爭先布局核心技術

具備獨立自主知識產權mRNA核心技術的公司均具備了技術平臺的特質，這也是Moderna、BioNtech這幾家新銳Biotech公司和眾多傳統國際醫藥巨頭開展合作的底氣和實力之所在。

至于哪些是mRNA產品開發的核心技術，榮燦生物專家認為，國內要實現mRNA產業化，站在國際mRNA生物技術潮頭，最重要的是控制產品的穩定性、安全性和轉染效率。在關鍵技術上要有突破，包括mRNA遞送載體技術、mRNA的加帽加尾、序列優化及核酸修飾技術等。這些技術不少國外公司已經提前布局了專利。

首先是mRNA的加帽方式，有加帽酶和共轉錄兩種方法。由于后者實現的工藝流程更簡單、質控更易把握，行業傾向使用這一方法，但后者的專利掌握在TriLink手中。

核酸修飾方面，國外公司及研究機構也已筑起了較高的專利壁壘。賓夕法尼亞大學、美國NIH、Moderna、輝瑞以及BioNTech在這方面都開發出不同的專利。即使新冠疫苗研發目前獲得了該專利的豁免權，但在其他用途上，專利仍然有效。

此外，mRNA序列優化技術雖沒有單獨的專利，但對于mRNA翻譯蛋白質的效率以及穩定性提高非常關鍵，是mRNA研發企業的技術核心。

mRNA序列產生后，LNP載體需要遞送mRNA進入細胞并安全高效地翻譯目標蛋白。對于mRNA研發企業而言，這可能是當下最難解決的一個技術難題，所以全球主要的mRNA疫苗研發企業都曾使用Arbutus授權的LNP載體專利。

目前，全球行業都在mRNA這幾項關鍵技術領域修筑更寬的護城河。

國內公司如何迎頭趕上

從國外mRNA企業的行動看，各家都希望實現在mRNA關鍵技術上的自主可控。但國內mRNA產業化起步晚，目前在遞送系統、核酸修飾等核心技術上具備專利的企業還很少。不過從長遠看，中國在mRNA技術發展方面的滯后可能不會一直存在。

榮燦生物專家提到，國內高校一直沒有停止mRNA研究，只是多數停留在實驗室階段。但為了實現突破，推動產學研，也有企業走出了第一步。如，榮燦生物2020年就與上海交通大學共建實驗室，推進mRNA研發向產業化方向轉化，并取得了一定成就。

國外，不少在核酸修飾、生物信息學及LNP遞送系統開發等有長期研究積累的人才，回國或兼職。同時，國內企業也加快核心技術布局，希望打破專利限制。榮燦mRNA研發專家下面就介紹了其公司的系列布局。

榮燦生物最大的技術優勢在于LNP遞送載體。其有自己的LNP研發平臺，同時申請了多個不同的LNP專利，核心的陽離子脂質體更是通過了全球知名知識產權律師事務所的全球FTO（專利自由實施）的排查。國內知名疫苗研發企業就榮燦生物正在研發的新冠變異株疫苗使用的LNP載體的細胞安全性、轉染效率、抗體水平和中和活性進行了第三方測試，測試結果達到了國際頭部企業輝瑞LNP載體的相關技術水準。就LNP載體方面，榮燦生物已與國內疫苗頭部研發公司建立合作。目前也有國際醫藥巨頭就載體合作、一類mRNA創新藥研發合作正與榮燦生物進行接洽。

此外，榮燦生物設計了一款通用型質粒模板。使用這一模板生成不同的mRNA，每次僅需替換編碼蛋白翻譯的序列，其他部分如5'UTR和3'UTR及Poly-A尾都可以保持不變。“這可以節約大量的時間，”榮燦生物專家提到，“該模板已被驗證可高效表達不同的蛋白，目前公司還在針對模板的5'UTR和3'UTR部分作進一步優化?！?/p>

同時，榮燦生物將向mRNA序列設計及核酸修飾方面延伸技術。受訪專家提到，榮燦目前正與核苷酸原料合成企業合作，共同商討針對尿嘧啶堿基新修飾方法，以期繞開國外專利；另一方面正開展合成環狀RNA研究，這也是為避開國外專利限制。“環狀RNA不需要使用修飾的堿基就能保持結構穩定，反而使用修飾的堿基會影響蛋白翻譯效率?！苯衲陿s燦還定立了新目標，準備開發公司內部的mRNA序列優化云計算平臺。

上下游配合的進步空間

國內mRNA研發的上下游企業也在為產業發展提供支持。上游即核酸原料供應商，已具備一定的產業化生產能力。如mRNA生產相關酶原料制造，中國已有部分公司為國外mRNA疫苗開發提供酶原料，這意味著產品質量得到認可。對比國外原料供應企業，中國企業具有較大成本優勢，未來產量提升價格還可能進一步降低。

但在下游企業即生產設備提供方面，由于國內過去在mRNA產業化方面較薄弱，與國際水平還存在較大差距。國內已有藥械企業轉向mRNA制造設備的研發生產，但據行業反饋，目前產品制造的批次差及質量，與國際水平相比還有較大的改善空間。然而國外設備購買成本非常昂貴，等候時間較長，這可能影響國內mRNA的產業化發展。

同時，由于脂質化合物的物化性質以及LNP配方各異，對脂質納米顆粒包裹mRNA的設備要求也不同，通用型設備在精度上還有很大提升空間，目前Moderna、BioNtech用的都是定制化設備。榮燦生物專家也希望國內公司能在這類產業化設備、儀器的研發上多下功夫。

事實上，就國外mRNA公司的成立時間而言，國外mRNA的產業化也不過才十來年。因此除國際頭部公司外，國內外大多數mRNA公司的發展應該都還處于類似的起跑線上，如果此時國內企業奮起直追，并不會有太多劣勢。只是中國mRNA公司需要重視源頭創新，提升自身科技實力，打造全產業鏈平臺，從而在全球mRNA競賽中贏得一席之地，實現第三代生物技術彎道超車。