時(shí)間走到了2022年的今天，中國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)經(jīng)過了十多年的蓬勃發(fā)展，已經(jīng)進(jìn)入了分化時(shí)代。無數(shù)的經(jīng)驗(yàn)證明，大浪淘沙，唯有耐力超強(qiáng)的長跑型選手，才有能力成功突圍。

小分子賽道、差異化靶點(diǎn)、突破性療法……和譽(yù)醫(yī)藥2022年半年報(bào)展示的這些關(guān)鍵詞讓這家創(chuàng)新藥企備受矚目。行業(yè)內(nèi)一看便知，能快速推進(jìn)如此多臨床階段管線的企業(yè)的管理者必然成藥經(jīng)驗(yàn)豐富，做事風(fēng)格務(wù)實(shí)，管理理念成熟。

和譽(yù)醫(yī)藥創(chuàng)始人兼CEO徐耀昌就是這樣的領(lǐng)導(dǎo)者，“患者在等待，我的理念只有一個(gè)，就是真正把創(chuàng)新藥做起來。”2016年，徐耀昌開啟了人生新篇章——?jiǎng)?chuàng)辦和譽(yù)醫(yī)藥。接下來幾年，和譽(yù)快速成長，也與中國的創(chuàng)新藥發(fā)展的起起伏伏交會(huì)。但對(duì)于中國創(chuàng)新藥的未來、和譽(yù)醫(yī)藥的未來，徐耀昌從未懷疑過。

六年時(shí)間白駒過隙，對(duì)于徐耀昌和他身后的和譽(yù)醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)來說，這六年來他們總在發(fā)現(xiàn)問題和解決問題的路上。和譽(yù)醫(yī)藥目前已有15條研發(fā)管線，包括潛在的“Best-in-class”和“First-in-class”，成績斐然。用徐耀昌的話來形容，這六年來，“一分一秒都沒有浪費(fèi)。”他認(rèn)為，一時(shí)的市值高低并非決定性因素，如果拉長時(shí)間的尺度往遠(yuǎn)看，中國的創(chuàng)新藥才真正起步不到10年，而這些年里并不乏世界級(jí)“me better”和“Best-in-class”，徐耀昌堅(jiān)信，只要踏踏實(shí)實(shí)地堅(jiān)持做有臨床需求的創(chuàng)新藥，總會(huì)有回報(bào)。

30年經(jīng)驗(yàn)鑄就長期主義，立志做中國創(chuàng)新藥

徐耀昌的從容有因可循。從海外到歸國30年間，徐耀昌參與過拉米夫定（Lamivudine），千憂解（Cymbalta），Lasmiditan，，氟馬替尼，貝格列汀，洛塞那肽等多個(gè)藥物研究與開發(fā)工作，并參與和推動(dòng)cMET抑制劑（Capmatinib）等多個(gè)新藥通過美國FDA和中國藥監(jiān)局（NMPA）的批準(zhǔn)與上市。

他完整經(jīng)歷過美國生物醫(yī)藥科技公司從繁榮到慘淡再到輝煌的大周期，并見證過無數(shù)個(gè)小周期，他早已見過‘’沉舟側(cè)畔千帆過的景象，并且鍛造出堅(jiān)定的長期主義信念：滾滾時(shí)代中不確定性隨處可見，但真正有價(jià)值的新藥卻永不褪色。

時(shí)間回到上世紀(jì)80年代，南京大學(xué)畢業(yè)的徐耀昌被選入一個(gè)國家級(jí)的交流項(xiàng)目，此后他赴美留學(xué)，成為改革開放后第一批從中國內(nèi)地走向海外求學(xué)的科學(xué)家。據(jù)徐耀昌表示，在芝加哥大學(xué)拿到博士學(xué)位后，他在跨國藥企禮來擔(dān)任高級(jí)有機(jī)化學(xué)家，也成為改革開放后內(nèi)地第一批進(jìn)入海外跨國藥企工作的華人。在禮來，他擁有了一系列的成藥經(jīng)驗(yàn)，并沉浸于科研帶來的成就感中。

2003年，一次偶然的機(jī)會(huì)將徐耀昌帶離安穩(wěn)而熟悉的軌道，當(dāng)時(shí)禮來委托徐耀昌帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)與外包服務(wù)公司合作，共同研發(fā)新藥。通過這次機(jī)會(huì)，徐耀昌回國了，當(dāng)時(shí)他和團(tuán)隊(duì)考察了大連、北京、香港、南京，最后決定把項(xiàng)目落地上海。

這是一個(gè)經(jīng)過再三考慮的決定，也是一個(gè)頗有意義的決定。在此之前，從未有任何一家海外跨國藥企嘗試在中國尋找外包服務(wù)團(tuán)隊(duì)，徐耀昌和禮來團(tuán)隊(duì)成為了第一個(gè)吃螃蟹的人，在此之后，越來越多的跨國藥企都“相中”了中國外包服務(wù)的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，多個(gè)跨國藥企落地張江。

不僅如此，徐耀昌希望歐美藥企能在國內(nèi)落地的不只是外包業(yè)務(wù)，還包括研發(fā)中心。2005年，這個(gè)愿望實(shí)現(xiàn)了！另一家歐美跨國藥企諾華邀請(qǐng)徐耀昌到波士頓，共同商議如何組建諾華中國研發(fā)中心。

此后，作為創(chuàng)始人員之一的徐耀昌回到中國，在“一片荒地”上建立起諾華在中國的研發(fā)中心。直到2012年，徐耀昌加入豪森藥業(yè)擔(dān)任新藥研發(fā)負(fù)責(zé)人，這又是一個(gè)新的開始。他幫助這家公司，從0到1建立起新藥研發(fā)體系，“四年以后，規(guī)模大概200多人，臨床研發(fā)都有了，后來的管線，應(yīng)該是國內(nèi)藥企創(chuàng)新藥批得最多的藥企之一。”

然而他并沒有止步于此。從海外到國內(nèi)，從跨國企業(yè)到本土藥企，從實(shí)驗(yàn)室到企業(yè)管理，所有的經(jīng)歷，成為了更高跳躍的基石。2016年，徐耀昌再次完成了一次跳躍。這一年，徐耀昌與喻紅平、陳椎共同創(chuàng)立了和譽(yù)醫(yī)藥，半年內(nèi)團(tuán)隊(duì)成員達(dá)到30人左右，并全面啟動(dòng)科研工作。在2016年A輪融資時(shí)，和譽(yù)醫(yī)藥就拿到了2800萬美元投資，投資人看中的就是徐耀昌在世界一流跨國藥企和國內(nèi)頂尖級(jí)別藥企研發(fā)中心中工作的30多年豐富經(jīng)驗(yàn)和取得的成績。“我是想真正把創(chuàng)新藥在中國做起來，我堅(jiān)信這個(gè)理念是對(duì)的，我也愿意為實(shí)踐這個(gè)理念努力。”

人幾乎不可能預(yù)見和規(guī)劃自己十幾年后的人生，但徐耀昌一直持著“獨(dú)立做中國自己的創(chuàng)新藥”的信念，回頭來看，這個(gè)信念驅(qū)動(dòng)著他邁向舒適區(qū)外，這十幾年來的每一步，都在踐行著這個(gè)信念。

在資本寒風(fēng)中，如何最大化提升效率保持戰(zhàn)斗力

2022年對(duì)于中國的創(chuàng)新藥行業(yè)是艱難的一年，領(lǐng)先一步的抗體藥遇到支付困境，創(chuàng)新藥重鎮(zhèn)上海遭遇疫情，很多小Biotech的經(jīng)營遇到了現(xiàn)金流緊張的問題，甚至有公眾號(hào)呼吁Biotech需要賣身來江湖救急。

和譽(yù)醫(yī)藥的研發(fā)中心位于張江，也經(jīng)歷了此次疫情，徐耀昌坦言，臨床試驗(yàn)也受到了一些影響，但是影響不大，一方面因?yàn)楹妥u(yù)醫(yī)藥的臨床試驗(yàn)多數(shù)在其他城市開展，另一方面，和譽(yù)醫(yī)藥本身的管理調(diào)度也很到位，“政府很支持，“徐耀昌回憶，作為第二批申請(qǐng)復(fù)工復(fù)產(chǎn)的企業(yè)，和譽(yù)醫(yī)藥的科學(xué)家們立即進(jìn)駐實(shí)驗(yàn)室，投入研發(fā)工作，吃住都在實(shí)驗(yàn)室里。

疫情中復(fù)工復(fù)產(chǎn)雖然不是常規(guī)的情況，但這種應(yīng)急能力是對(duì)企業(yè)整體調(diào)度能力的一個(gè)折射，也正因?yàn)榇耍妥u(yù)醫(yī)藥的項(xiàng)目進(jìn)度沒有被打亂。對(duì)比很多創(chuàng)新藥企，和譽(yù)醫(yī)藥的現(xiàn)金流穩(wěn)健。根據(jù)3月18日和譽(yù)醫(yī)藥發(fā)布的2021年年報(bào)，公司現(xiàn)金及銀行結(jié)余高達(dá)約25.46億元人民幣，折合約3.7億美元，能夠擁有這樣充足的現(xiàn)金，在早期創(chuàng)新藥公司中十分難得。

“我非常重視開源節(jié)流，”徐耀昌坦言笑道，他有著“60后”中國科學(xué)家精打細(xì)算的思維，“企業(yè)的科學(xué)基礎(chǔ)、管理基礎(chǔ)及財(cái)務(wù)基礎(chǔ)同等重要。要把融來的錢合理的用在“刀刃”上。”

這種專業(yè)、嚴(yán)謹(jǐn)、拼搏的管理態(tài)度，也和譽(yù)醫(yī)藥多年的務(wù)實(shí)文化息息相關(guān)。徐耀昌和他的團(tuán)隊(duì)都秉持著務(wù)實(shí)篤行、行穩(wěn)致遠(yuǎn)的原則管理和研發(fā)新藥。

“這么多年，我每天都是很早來公司，晚上很晚才離開，“雖然資歷深厚又是老板，但是徐耀昌從未懈怠，對(duì)項(xiàng)目進(jìn)度極為關(guān)注。緊盯一刻不難，難的是時(shí)刻卯足勁兒，這是一場馬拉松長跑，”這些年來，我們100多位科學(xué)家每天都是這個(gè)狀態(tài)，”徐耀昌說。

“科學(xué)家的這種熱情是發(fā)自內(nèi)在的，病人缺少什么藥，我們能不能開發(fā)這個(gè)藥？我們兩百多位員工，整天思考的就是這個(gè)問題。“徐耀昌感慨。公司內(nèi)跨部門的科學(xué)家群，每天都討論各種科學(xué)、研發(fā)問題，經(jīng)常到深夜大家還在為一篇新的學(xué)術(shù)文章進(jìn)行熱烈的討論。

開發(fā)新藥非常艱難，有問題出現(xiàn)時(shí)，徐耀昌和和譽(yù)團(tuán)隊(duì)齊心協(xié)力尋找解決之道，做實(shí)驗(yàn)將其一個(gè)一個(gè)攻克，“科學(xué)家都有不怕困難、敢于面對(duì)無數(shù)個(gè)挑戰(zhàn)的精神。”

“要去激勵(lì)科學(xué)家，找到他們的內(nèi)驅(qū)力，提升解決問題的能力，”徐耀昌表示，藥企要有很好的管理體制，簡單的企業(yè)績效管理對(duì)于頂尖的聰明人來說并不起效，在一個(gè)藥企中，有生物學(xué)家、化學(xué)家、毒理學(xué)學(xué)家、臨床研究者、藥政專家等等，要把所有人的思路統(tǒng)一在一起，變成公司的一條思路，“科學(xué)家們統(tǒng)一思路是不容易的，所以公司的管理要跟上，部門和部門的交流一定要充分。”

從現(xiàn)在的結(jié)果來看，和譽(yù)醫(yī)藥統(tǒng)籌的很好，“我們六年多時(shí)間，沒有怠慢過一天，問題出來馬上解決，公司所有人的全部精力放在上面，”徐耀昌的這句話擲地有聲。

執(zhí)著專注、全力以赴、精益求精，正是在這種創(chuàng)業(yè)精神和專業(yè)主義的激勵(lì)下，和譽(yù)醫(yī)藥靶點(diǎn)的創(chuàng)新不斷推進(jìn)，碩果累累。而員工發(fā)自內(nèi)心的認(rèn)同感和熱愛，帶來組織層面的穩(wěn)定、專注和奉獻(xiàn)精神，并吸引著新的優(yōu)秀者加入，也為企業(yè)發(fā)展提供源源不斷的動(dòng)力。

深耕臨床需求，堅(jiān)定小分子賽道做“Best-in-class”

幾年前國產(chǎn)PD-1還未獲批時(shí)，中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域就流傳出靶點(diǎn)過于集中的說法，這幾年來，投資人和創(chuàng)業(yè)者們最有熱情的賽道始終圍繞著腫瘤適應(yīng)癥的大分子、抗體藥、細(xì)胞療法，隨著國內(nèi)政策的擠壓，一時(shí)之間似乎小分子賽道有點(diǎn)跟不上潮流。

但事實(shí)其實(shí)并非這么簡單。純粹從商業(yè)邏輯上度量，沒有“萬能”的靶點(diǎn)和賽道，只有“萬能”的臨床需求。對(duì)于和譽(yù)醫(yī)藥來說，投資人不僅看重徐耀昌以及團(tuán)隊(duì)在成藥方面的成功經(jīng)驗(yàn)，還有徐耀昌以及團(tuán)隊(duì)在差異化靶點(diǎn)、臨床戰(zhàn)略以及解決病患需求等方面的判斷力。

和譽(yù)醫(yī)藥聚焦在腫瘤的免疫治療和精準(zhǔn)治療的小分子藥物。專注做小分子藥的模式在創(chuàng)新藥企中不多見。但實(shí)際上，在抗腫瘤藥物中，小分子藥物療法一直是治療腫瘤的重要手段，“抗體藥的好處是靶點(diǎn)更精準(zhǔn)，但是它的短板就在于，大分子的抗體藥進(jìn)不到細(xì)胞內(nèi)；小分子藥物是口服、注射都可以，容易被吸收，而且生產(chǎn)成本很低，這是優(yōu)勢(shì)。“徐耀昌解釋。

目前，和譽(yù)醫(yī)藥已開發(fā)出15款藥物組成的產(chǎn)品管線，靶點(diǎn)涵蓋了FGFR4、泛FGFR、CSF-1R等領(lǐng)域，管線覆蓋范圍很廣，市場具有很大開發(fā)潛力。并且和譽(yù)醫(yī)藥擁有全球最大的FGFR管線組合之一，包括公司核心產(chǎn)品ABSK011和ABSK091在內(nèi)的五款迭代FGFR候選藥物，均為全球潛在的同類首創(chuàng)或同類最佳小分子藥物。

“關(guān)鍵是我們要了解中國及全世界的市場，了解中國及全世界病人的需求。”徐耀昌表示，“我們國內(nèi)的創(chuàng)新藥企在這幾年發(fā)展之后，雖然暫時(shí)還沒有做出全球第一的藥，但是至少有一些Me-better或Best-in-class的藥。”

和譽(yù)醫(yī)藥有多款產(chǎn)品是全球潛在的“Best-in-class”，ABSK021就是其中一款。這款主攻腱鞘巨細(xì)胞瘤的小分子靶向藥品，有望成為中國首個(gè)上市的CSF-1R(colony-stimulating factor 1 receptor)抑制劑。

腱鞘巨細(xì)胞瘤是一種罕見局部浸潤性軟組織腫瘤，主要因CSF-1R引起，最常見于關(guān)節(jié)滑膜、滑囊或腱鞘，患者一般的表現(xiàn)是關(guān)節(jié)疼痛和僵硬、腫脹、出血性關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)周圍糜爛、軟骨退化和繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎。腱鞘巨細(xì)胞瘤的發(fā)病率每百萬人約有43人患病，醫(yī)藥圈內(nèi)眾所周知，在人口基數(shù)巨大的中國，“罕見病”從來不罕見，這個(gè)發(fā)病率并不是一個(gè)小數(shù)字。

“我們從研究大量的文獻(xiàn)中了解到CSF1R抑制劑可以治療腱鞘巨細(xì)胞瘤，它的機(jī)制很清晰，而當(dāng)時(shí)大部分藥物公司開發(fā)的CSF1R抑制劑在選擇性方面或多或少存在問題，所以我們決定開發(fā)選擇性高的CSF1R”徐耀昌回憶道，“做這個(gè)靶點(diǎn)的醫(yī)藥公司不少，而我們對(duì)ABSK021的目標(biāo)是，高選擇性、高活性、并且要入腦等多種特性。”在開發(fā)的過程中，徐耀昌逐漸對(duì)于患者的需求越來越明晰，除了手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)療法外，目前國內(nèi)尚無針對(duì)無法手術(shù)的腱鞘巨細(xì)胞瘤患者的治療藥物上市，但患者卻有實(shí)實(shí)在在的需求。“對(duì)于腱鞘巨細(xì)胞瘤，部分患者手術(shù)切除難度大，或者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)非常高，靶向藥物的出現(xiàn)給了不能手術(shù)的腱鞘巨細(xì)胞瘤患者一個(gè)新的治療選擇。”北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科主任牛曉輝教授此前在媒體上表示，此處提到的靶向創(chuàng)新藥，就是ABSK021。

研究表明，ABSK021可阻斷CSF1/CSF-1R信號(hào)通路，預(yù)期可在包括TGCT在內(nèi)的多種巨噬細(xì)胞相關(guān)疾病的治療中發(fā)揮作用，這的確是一款能滿足未被滿足的臨床需求的“Best-in-class”藥品。正因?yàn)榇耍?019年8月，ABSK021獲得美國FDA臨床試驗(yàn)許可，2021年7月，和譽(yù)醫(yī)藥與曙方醫(yī)藥合作開發(fā)ABSK021針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)罕見病領(lǐng)域適應(yīng)癥的應(yīng)用。今年7月，CSF-1R抑制劑ABSK021獲國家藥監(jiān)局的突破性療法認(rèn)證，并在10月獲CDE批準(zhǔn)進(jìn)入對(duì)腱鞘巨細(xì)胞瘤患者的關(guān)鍵臨床III期試驗(yàn)，有望成為中國首個(gè)上市的CSF-1R抑制劑。

而ABSK021的首發(fā)適應(yīng)癥選擇，也是基于了解市場布局的基礎(chǔ)邏輯。不管是中國還是海外，CSF-1靶向藥已經(jīng)有數(shù)個(gè)陸續(xù)上市和研發(fā)，海外的大藥企輝瑞、BI（勃林格殷格翰）、第一三共等都已手持CSF-1抑制劑，但它們的適應(yīng)癥多在另一種罕見病——漸凍癥。ABSK021不僅在中國，在海外也很有機(jī)會(huì)。

“創(chuàng)新藥有它內(nèi)在的一套流程，選靶點(diǎn)的時(shí)候一定要兼顧靶點(diǎn)創(chuàng)新性和成藥性。”徐耀昌解釋和譽(yù)的研發(fā)管線思路，一旦選定靶點(diǎn)后投入巨大，因此一定要盡量看準(zhǔn)創(chuàng)新和差異化，看清是否滿足了臨床和市場需求。

這也是和譽(yù)醫(yī)藥選擇腫瘤精準(zhǔn)治療的原因，“靶點(diǎn)不怕內(nèi)卷，怕的就是你跟人家一模一樣，幾十家公司搶市場沒意思，你做出來以后，你就是中國的NO.1，你賣起來不用跟人家競爭。”徐耀昌表示，“科學(xué)家要有情懷，做的事情要解決社會(huì)迫切需要的東西。”

觀其言，知其行，這些案例，也只是和譽(yù)眾多管線進(jìn)展中的個(gè)案。在和譽(yù)醫(yī)藥的管線進(jìn)程表中，已經(jīng)有了多項(xiàng)“全球首個(gè)”，例如已經(jīng)完成首例患者給藥的ABSK061是全球范圍內(nèi)第一個(gè)同時(shí)獲得國家藥監(jiān)局和美國FDA許可，并且進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的選擇性FGFR2/3小分子抑制劑。

除了單藥研究，聯(lián)合用藥也是和譽(yù)醫(yī)藥正在探索的重要方向，公司多項(xiàng)BD合作正在推行過程中。去年4月，和譽(yù)醫(yī)藥與燃石醫(yī)學(xué)合作開發(fā)的ABSK091，一種CDx試劑；10月，與羅氏就ABSK011和PD-L1抗體阿替利珠單抗達(dá)成合作；今年2月，與百濟(jì)神州就ABSK091和抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合用藥達(dá)成合作。

在Biotech們競相出海的當(dāng)前，和譽(yù)醫(yī)藥也走在前面，2019年11月，和譽(yù)醫(yī)藥與阿斯利康簽訂獨(dú)家授權(quán)合約，獲得ABSK091(AZD4547)的全球范圍內(nèi)的開發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)利。2022年年初，和譽(yù)醫(yī)藥與禮來達(dá)成了高達(dá)2.58億美元的co-discovery全球合作和獨(dú)家許可協(xié)議。

根據(jù)公司規(guī)劃，和譽(yù)醫(yī)藥計(jì)劃于今年提交ABSK121、ABSK051和ABSK012的臨床申請(qǐng)。并且，公司還選定了兩款新一代小分子藥物，正處于臨床前開發(fā)階段，分別為ABSK112和ABSK071。正是因?yàn)楣静町惢芫€布局和持續(xù)性的臨床進(jìn)展，徐耀昌對(duì)未來滿懷信心。

“如果能一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)，不斷把新藥做出來，新藥的優(yōu)勢(shì)也會(huì)得到二級(jí)市場的認(rèn)可，”徐耀昌表示，當(dāng)初的初衷就是去解決沒有滿足的臨床需求，因此管線研發(fā)推進(jìn)、商業(yè)化能力必然為公司帶來估值的提升，“只要踏踏實(shí)實(shí)做藥，整個(gè)生物醫(yī)藥形勢(shì)變好了，失去的估值也就會(huì)回來。”

對(duì)于中國創(chuàng)新藥的未來，徐耀昌很有信心，他認(rèn)為中國創(chuàng)新藥現(xiàn)在剛剛進(jìn)入收獲期，而對(duì)于創(chuàng)新藥企來說，需要真正的自主創(chuàng)新，真正做到First–in-class，“不能雷同，即使同樣的靶點(diǎn)，也要有創(chuàng)新。”

與此同時(shí)，徐耀昌也保持著一種新藥研發(fā)的緊迫感，“十年是一個(gè)馬拉松，這個(gè)馬拉松過程當(dāng)中，一步都不能松懈，松懈一步說不定這個(gè)項(xiàng)目就落后了，落后了就可能沒有機(jī)會(huì)了。”徐耀昌說，“我們就是在永不松懈地追求創(chuàng)制新藥的目標(biāo)”。